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基于宏基因组及无偏差代谢分析鉴定与黑色素瘤患者免疫识别位点治疗效果相关的特异肠道菌群及代谢物【菌群移植与肿瘤免疫治疗(七)】

2019-05-23

文献简介

基于宏基因组及无偏差代谢分析鉴定与黑色素瘤患者免疫识别位点治疗效果相关的特异肠道菌群及代谢物

Metagenomic Shotgun Sequencing and Unbiased Metabolomic Profiling Identify Specific Human Gut Microbiota and Metabolites Associated with Immune Checkpoint Therapy Efficacy in Melanoma Patients

期刊名称:Neoplasia  时间:2017年10月  IF:4.994


一、背景

免疫检测位点治疗对半数的黑色素瘤患者有持久的?#33322;?#20316;用。然而该疗法对大量患者仍然无效,一些人甚至会发生严重的自身免疫副反应,包括皮炎,结肠炎,肝炎及垂体炎症。越来越多的证据表明,肠道微生物群能够影响和调节宿主的免疫反应。在前临床的小鼠模型中,宿主肠道微生物群的组成是决定免疫检测位点治疗应答的主要因素。无菌或抗生素处理的荷瘤小鼠对免疫治疗无响应。B16黑色素瘤小鼠经双歧杆菌治疗后,肿瘤相关树突状细胞抗癌免疫基因的表达升高,增强了抗PD-L1免疫疗法的响应。此外,肠道共生细菌Bacteroides thetaiotamicronB. fragilis是抗CTLA4抗体在体内对于抗黑色素瘤B16有效所必须的。基于这些观察,作者进行了目前为止第一个肠道菌群及代谢产物影响黑色素瘤患者免疫结合位点治疗效果的前瞻性实验。


二、研究结果

本研究为单中心研究,根据既往病例选取39位成年不可切除或转移性的黑色素瘤患者。治疗方案包括:?#30103;?#21333;抗(1人)、纳武单抗(1人)、?#30103;?#21333;抗结合纳武单抗(24人)以及派姆单抗(13人)。同时收集患者粪便样品,一部分样品提取DNA建库后进行宏基因组测序,另一部分通过超高效液相色?#29366;?#32852;质谱进行无偏差的肠道代谢组学分析。


39位受试者中,24人显现出了免疫结合位点治疗后基于实体瘤疗效评价标准的响应(19人,49%)或是病情稳定(5人,13%),15人病情加重。进行?#30103;?#21333;抗结合纳武单抗治疗的患者中16人(67%)有响应(14人基于实体瘤疗效评价标准的响应,2人病情稳定),8人(33%)病情加重。只进行派姆单抗治疗的患者中6人(46%)有响应(3人基于实体瘤疗效评价标准的响应,3人病情稳定)。各有一名患者单独使用?#30103;?#21333;?#22815;?#32435;武单抗,这两名患者都是有响应的。使用?#30103;?#21333;抗结合纳武单抗治疗以及单独使用派姆单抗治疗的患者疾病控制率(有响应加上疾病稳定)与先前的研究是一致的:一项?#30103;?#21333;抗结合纳武单抗治疗二期研究中有59%的响应率和13%的病情稳定率;一项?#30103;?#21333;抗结合纳武单抗治疗一期研究中有44%的响应率和8%的病情稳定率。


通过对粪便样?#26041;?#34892;DNA宏基因组测序,作者发现有响应患者在肠道菌群上的特点。测序结果显示对免疫检测位点治疗有响应的患者肠道菌群中B. caccaeStreptococcus parasanguinis菌显著高于病情加重的患者(图 1)。在这些有响应的患者中,使用?#30103;?#21333;抗结合纳武单抗治疗的患者肠道内厚壁菌门的Faecalibacterium prausnitziiHoldemania filiformis菌以及拟杆菌门的Bacteroides thetaiotamicron增多(图 1)。单独使用派姆单抗治疗有效果的患者肠道内Dorea formicigenerans更丰富(图 1)。有趣的是,个别的菌群在有效及无效患者间差异显著,但是对于总体的肠道菌群多样性,对于治疗有效的患者与疾病严重的患者间却无显著差异。


宏基因组测序同样发现有效及无效患者在肠道菌群功能基因方面的显著差异。结果显示。对于所有有效患者其肠道细菌脂肪酸合成相关酶的基因显著丰富于无效患者。对于使用?#30103;?#21333;抗结合纳武单抗治疗有效的患者,其肠道细菌肌醇磷酸代谢酶相关的基因更丰富。


图 1. 宏基因组测序发现对免疫检测位点治疗有响应的黑色素瘤患者肠道菌群中特异性?#24739;?#30340;细菌 


肠道微生物代谢产物,如短链脂肪酸和肌醇磷酸可以诱导宿主生理变化。因此作者使用宏基因组同样的粪便样?#26041;?#34892;无偏差的宏代谢组分析,检测有效与无效患者间肠道代谢产物间的显著差异。在所有1901项能?#24739;?#27979;的代谢物中,有83项在有效与无效患者间有显著性差异。在?#30103;?#21333;抗结合纳武单抗治疗有效的患者中,有45项代谢产物相比于无效患者增加,有22项代谢产物减少。进行派姆单抗治疗有效的患者肠道代谢产物有9项相较于无效患者显著增加,有五项减少(图 2,A和B)。


对于免疫疗法有响应患者显著增加或减少的肠道细菌代谢产物涉及到多个代谢通路(图 2,C和D)。我们的宏基因组功能分析显示肌醇代谢组在?#30103;?#21333;抗结合纳武单抗治疗有效的患者中无显著性增加。肌醇被认为难以在无偏的代谢中?#24739;?#27979;到,但靶向肌醇质谱法可以?#26082;?#27979;量肌醇浓?#21462;?#22240;此,需要进一步研究确定在?#30103;?#21333;抗结合纳武单抗治疗有效的患者中该代谢物是否增加。引人注目的是,漆树酸水平在所有接受免疫检测位点治疗有响应及接受?#30103;?#21333;抗结合纳武单抗治疗有响应的患者中显著升高。漆树酸是一种烷基水杨酸的衍生物,从腰果的坚果壳以及芒果中生产。有趣的是,漆树酸可以刺激吞噬细胞增强杀菌活性。因为漆树酸被认为是一种异生物质不是细菌副产物或代谢物,作者重新查阅了患者历史发现,6名漆树酸水平最高的患者中有五名至少每周食用腰果。


图 2. 免疫结合位点治疗前黑色素瘤患者粪便代谢物的无偏差分析结果


三、总结语

这是首次使用联合抗PD1和抗CTLA4免疫治疗的黑色素瘤患者肠道菌群宏基因组及宏代谢组分析的详?#21103;?#36947;。联合宏基因组测序及无偏宏代谢组分析,能够识别特定的肠道微生物菌以及多种肠道细菌代谢产物。这与患者对于免疫结合位点治疗的效果密切相关。


DOI:10.1016/j.neo.2017.08.004


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