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肠道双岐杆菌可以促进抗肿瘤免疫并增强抗PD-L1的功效

2019-05-23

文献简介

肠道双岐杆菌可以促进抗肿瘤免疫并增强抗PD-L1的功效

CommensalBifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy

期刊名称:Sciences   时间:2015年11月27日  影响因子:41.058


一、背景


调控宿主免疫系统有望成为治疗癌症的方法,因为其具有特异的靶向肿瘤细胞的潜力,可减小对正常组织的伤害。近期阻断免疫抑制途径的抗体(CTLA-4、PD-1与PD-L1的联系)的临床成功案例等加速了这个领域的研究。对免疫?#21697;?#26377;临床反应的患者多为在治疗前其肿瘤微环?#25345;?#30340;T细胞有持续反应者。然而控制该表型存在与否的机制尚不清楚。患者之间存在着很多异质性,比如遗传差异、环境差异等。


肠道菌群在塑造全身的免疫应答中具有重要作用。在癌症领域,肠道菌群在响应化疗制剂介导的免疫激活作用已被证实。然而,共生菌群是否影响肿瘤的自发免疫应答从而影响免疫治疗干预的治疗活性,如抗PD-1或PD-L1单克隆抗体,目前尚不清楚。


二、研究结果


为了解决这个问题,研究者通过比较两种不同来源小鼠(JAX与TAC)的皮下黑色素瘤(遗传原因相同)的生长情况,发现这两?#20013;?#40736;的共生微生物群有所不同。而且这两?#20013;?#40736;在B16.SIY黑色素瘤生长速率方面表现出显著差异。其中肿瘤在TAC小鼠中生长更快(图1A)。



进一步分析发现JAX小鼠的肿瘤特异性T细胞反应(图1B,C)比肿瘤内CD8+T(图1D)在细胞内积聚更多。为了判断这种差异是否可以通过共生微生物?#33322;?#23548;,他们在移入肿瘤前共同培养了JAX与TAC小鼠,他们发现共同培养的小鼠消除了两个小鼠群体之间肿瘤生长与免疫反应的差异。表明了环境确实存在影响。共同培养的TAC与JAX小鼠似乎获得了JAX表型,这表明JAX肠道中可能定植着具有抗肿瘤免疫的微生物。为了直接测试共生菌在调节抗肿瘤免疫中的作用,他们在肿瘤移入前通过口服馆饲法将JAX或者TAC的粪便悬浮液转移到TAC和JAX受体内,结果发现接受了JAX粪便物质的TAC受体的肿瘤生长得到?#33322;猓?#22270;2A)并增强了肿瘤特异性CD8+T细胞的诱导和浸润(图2B,C)而移植了TAC粪便的JAX受体中的肿瘤生长速率与抗肿瘤T细胞应答几乎没有受到影响(图2A-C),与JAX的主导效应一?#38534;?/span>



为了测试微生物移植是否可以有效治疗,他们单独或与aPD-L1组合,移植JAX粪便给有肿瘤的TAC小鼠。只接受了JAX粪便的小鼠的肿瘤生长显著减慢(图2D),伴随着肿瘤特异性T细胞反应增加(图2E),并且抗原特异性T细胞浸润到肿瘤中(图F),与全身aPD-L1的治疗效果相同。而采用JAX粪便与aPD-L1mAb联合治疗的小鼠显著改善了肿瘤的生长(图2D),循环肿瘤抗原特异性T细胞应答(图2E)。与之类似,aPD-L1单独治疗上,JAX小鼠的效果明显好于TAC小鼠。这些数据结果表明共生微生物可以影响自发抗肿瘤免疫以及对aPD-L1mAb免疫治疗的反应


接着他们为了鉴定具有改进抗肿瘤免疫应答的特定细菌,他们利用16s测序技术对一系列经过移植的小鼠的粪便进行分析。PCoA分析结果发现移植JAX粪便的TAC小鼠的粪便与JAX粪便样品越来越接近(图3A)



通过物种差异分析发现,相对于TAC小鼠,257个分类群在JAX小鼠中显著不同(图3B),相对于假接种或者接种TAC粪便的TAC小鼠,属于这些组中的几个成分在JAX喂养的TAC小鼠中发生类似的改变(图3C)。为了进一步鉴定功能相关的细菌分类群, 我们对属与肿瘤微环?#25345;?#27963;化的抗原特异性T细胞的相关性进行分析。发现唯一显著关联的是双岐杆菌(FDR:0.0019)其显示与抗肿瘤T细胞应答呈正相关,并?#20197;?#36827;行JAX喂养的TAX小鼠中相对丰度增加超过400倍。所以他们进一步提出假设该属的成员可以代表在JAX小鼠中观察到的有益抗肿瘤免疫效应的主要成分。


从测序水平上看,双岐杆菌分类单元OTU_681370显示在JAX喂养的TAC小鼠中的相对丰?#35748;?#33879;增加和所有排列中的抗肿瘤T细胞应答关联最强(图3D)。进一步发现该细菌与B. breve, B. longum, andB. adolescentis最为相似(99%identity)。为了检验双岐杆菌是否存在可能可以增强对肿瘤的保护性免疫力。他们进一步对携带肿瘤的TAC受体进行单独口服饲养双岐杆菌混合物或者联合aPD-L1治疗。菌群分析显示。接种双岐杆菌的最显著变化发生在双岐杆菌属,通过RT-PCR也检测到了双岐杆菌的增加。与没有经双岐杆菌处理的对应组相比。双岐杆菌处理的小鼠的肿瘤得到了显著改善(图3E)。并且外周中肿瘤特异性T细胞的诱导强烈(图3F)和肿瘤内特异性CD8+细胞的增加(图3G)。


三、总结

 抗肿瘤T细胞反应的释放开创了癌症治疗的新时代。虽然这些?#21697;?#30830;实可以让一些患者的肿瘤明显消退,然而该?#21697;?#20173;对很多患者没有效果。有?#36739;?#23567;鼠实验已经对其中的可能性进行了研究,他们发都现肠道菌群可以影响免疫?#21697;?/span>。其中一个研究发现肠道微生物的特定成员影响了这种免疫?#21697;?#30340;功效。另一项研究则表明特异的拟杆菌属可以让抗细胞毒性T淋巴细胞抗原阻断达到最佳反应,也有发现双岐杆菌可以增强抗编程性细胞死亡配体?#21697;?#30340;功效。


DOI:10.1126/science.aac4255 


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